Исследователи из США и Франции выдвинули гипотезу, которая радикально меняет устоявшиеся представления о природе болезни Альцгеймера. Она изложена в статье Дэйла Бредсена и его коллег, которую опубликовал на своем сайте журнал Cell Death and Differentiation.
Стандартная модель болезни Альцгеймера хорошо известна. Основную ответственность за это заболевание принято возлагать на появление в тканях мозга аномальных пептидов (коротких молекул белкового типа), принадлежащих семейству бета-амилоидов. Как показывают микроскопические исследования мозга больных, такие пептиды в первую очередь откладываются на поверхности нейронов гиппокампа, отдела головного мозга, который содержит ключевые центры памяти.
Эти отложения не только сами нарушают работу нервных клеток, но и запускают другие патологические процессы, которые принято называть амилоидным каскадом. В результате внутри нейронов появляются клубки из перепутанных нитей нерастворимого белка тау, которые разрушают их внутренние структуры. Эти поражения постепенно охватывают гиппокамп, а потом распространяются на кору больших полушарий. В результате больные постепенно теряют память и мыслительные способности, перестают говорить и двигаться и в конце концов погибают от заболеваний внутренних органов, чаще всего от воспаления легких.
Таким образом, общепринятая концепция болезни Альцгеймера объясняет ее прогрессирующей гибелью нервных клеток, вызванной накоплением токсичных биомолекул – сначала бета-амилоидов, а затем и тау-белков. При этом происхождение бета-амилоидов хорошо известно. Им дает начало белок-предшественник, молекулы которого пронизывают мембраны нейронов. Клетки мозга секретируют два фермента, бета-секретазу и гамма-секретазу, которые режут эти молекулы на короткие фрагменты. Некоторые из них как раз и дают начало бета-амилоидным бляшкам.
В небольших количествах бета-амилоиды присутствуют и в мозгу здоровых людей, где они, судя по всему, не приносят никакого вреда. Поэтому можно предположить, что болезнь Альцгеймера возникает из-за патологического усиления работы секретаз, которое приводит к перепроизводству бета-амилоидов. Для объяснения этой повышенной ферментной активности предложено немало гипотез, ни одна из которых пока не признана убедительной. Не исключено, что развитие болезни Альцгеймера также связано с ослаблением способности мозговых тканей к разрушению избыточных бета-амилоидов. Причины такого ослабления тоже пока остаются под вопросом.
Новая теория исходит из совершенно иных предпосылок. Она связывает болезнь Альцгеймера не с возникновением белковых нейротоксинов, а с разрушением нормальных контактов между предшественником амилоидов и другим белком из семейства нетринов. Это название образовано от санскритского слова «нетр», которое можно перевести как «управляющий». Нетрины следят за формированием нервной системы во время развития зародыша, да и после рождения выполняют множество важнейших функций – например, влияют на размножение клеток.
Авторы статьи в Cell Death and Differentiation обнаружили, что белок-предшественник химически связывается с молекулами белка нетрина-1. Этот протеин способствует выживанию нервных клеток, а также участвует в формировании синаптических связей между нейронами, которые лежат в основе всех мыслительных процессов. Новое исследование показало, что для выполнения этих задач он нуждается в помощи предшественника амилоидов. Такая помощь ослабевает, если белок-предшественник слишком активно разрушается секретазами. Согласно новой теории, истоки болезни Альцгеймера кроются в разбалансировке процессов, в ходе которых нетрин-1 вступает во временные связи с предшественником амилоидов.
Это не единственный результат. Опыты на мышах показали, что введение нетрина-1 ослабляет рождение бета-амилоидов и тем способствует сохранности белка-предшественника. Проф. Бредсен и его коллеги полагают, что на основе данной информации удастся создать лекарство, останавливающее болезнь Альцгеймера на ранней стадии. Такие исследования уже ведутся в калифорнийском Институте геронтологических исследований имени Бака, где работает Бредсен, и в Лионском университете. Будем надеяться, что они не останутся бесплодными.
Алексей Левин